薬学・代表的8疾患を事例で学ぶ [Ⅰ]　糖尿病（diabetes mellitus)　門林宗男（元兵庫医科大学病院薬剤部長・元兵庫医療大学薬学部教授）

１．疾病の概要
糖尿病は、内因性インスリンの作用不足による慢性的な高血糖状態を主訴とする代謝性疾患群である。
(1)診断基準：次の４項目のいずれかを満たし、かつ翌日以降の再検査でも上記の条件を満たせば糖尿病と診断される。
① 多尿、多飲、体重減少などの糖尿病症状かつ随時血糖値≧200 mg/dl
② 空腹時血漿血糖値（FPG）≧126 mg/dl（絶食時間は最低８時間）
③ 75 g OGTTの2時間血漿血糖値≧200 mg/dl
④ HbA1c（National Glycohemoglobin Standardization Program : NGSP）6.5%以上
(2)診断の補助指標
①インスリン分泌能：75g・OGTT検査において式｛血中インスリン値（30分値－0分値µU/mL｝／｛血
糖値（30分値－0分値mg/dL）｝により求めた値が0.4以下は糖尿病
②インスリン抵抗性：HOMA-IR＝空腹時インスリン値（µU/mL）×空腹時血糖値（mg/dL）／405　
この値が2.5以上の場合はインスリン抵抗性があると考えられる。
２．病型分類：臨床的に次の４病型に分類される。
(1) １型：自己免疫疾患等の原因により、膵臓β細胞の破壊によりインスリン分泌が絶対的に不足する病態。高血糖とケトーシスが生じるので、インスリンの補給が必須。全糖尿病患者の5～10%。
（原因による分類）
①1A型：ランゲルハンス島に対する自己抗体（抗GAD抗体、抗IA2抗体など）が存在（自己免疫性）
②1B型：自己抗体の存在が証明されず原因不明（特発性）
(2) ２型：インスリン分泌に関連する遺伝的な素因、運動不足や過食（高動物性脂肪食の摂取）、ストレスなどの環境因子および加齢が加わって発症する。全糖尿病患者の90～95%。
（原因による分類）
①インスリン分泌に関連する遺伝的な素因等により、プロインスリン合成傷害、C-ペプチド分離障害などによるインスリン分泌の相対的不足
②脂肪細胞の肥大化に伴う脂肪細胞から遊離脂肪酸、TNFα、レジスチンなどが分泌されることに加え、アディポネクチンの分泌が低下することによって、インスリン受容体以降のシグナル伝達が障害されたインスリン抵抗性
(3) その他の糖尿病：①膵臓疾患に起因する糖尿病、②内分泌疾患（高血糖を生じるホルモン分泌の異常）、③肝臓疾患、④薬物や化学物質による糖尿病、⑤インスリン遺伝子異常、⑥ミトコンドリア遺伝子異常、⑦家族性若年糖尿病（maturity-onset diabetes of the young : MODY）：若年発症（一般に25歳以下で発症）で、かつ常染色体優性遺伝形式（３世代に渡り同胞の約半数に糖尿病が発症）で糖尿病が認められる家系とされる。
(4) 妊娠糖尿病：妊娠中に高血糖となる糖尿病で、インスリン作用不足によって起こる。生存のためにインスリンが必要なインスリン依存状態と、食事療法などによる高血糖制御や高血糖制御のためにインスリンが必要なインスリン非依存状態がある。
３．治療目標とコントロール目標：健康な人と変わらない日常生活の質と寿命の確保
(1)治療：①食事療法、②運動療法、③薬物療法、④β細胞移植療法などに分けられる。
(2)血糖コントロール目標：HbA1c値を指標とし個別に設定する。正常化目安はHbA1c値6.0未満
　＊血糖値と尿糖（糖排泄閥値）：血糖値が高く腎臓での再吸収能力を超えると尿中にブドウ糖が排泄される。この境界となる血糖値を腎臓の糖排泄レベル（糖排泄閥値）といい、個人差はあるが血糖値160 ～180mg/dLとされる。尿糖の測定は、かつては試験紙のみであったが、最近はデジタル尿糖計が市販されている。
(3)その他のコントロール指標：BMI（25未満）、血圧（130／80mmHg未満）、
血清脂質（LDL120mg/dL未満、HDL40mg/dL以上、トリグリセリド（150mg/dL未満）
４．糖尿病薬の分類と特徴（詳細は、医薬品集、糖尿病治療ガイド等を参照してください。）
糖尿病用薬の選択は、1型糖尿病ではインスリンを補う目的で、インスリン及びインスリンアナログ製剤が用いられる。また、糖毒性解除の目的で短期間インスリン療法を行い、内因性インスリンの分泌を改善させる方法も行われる。2型糖尿病では経口血糖降下薬が優先的に選択されるが、作用と特徴から大きく次の3種に分けて考えられる。①インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド薬、チアゾリジン薬）、②インスリン分泌促進薬（スルフォニル尿素薬、速効型インスリン分泌促進薬、DPP-4阻害薬、GLP-1アナログ）、③糖吸収・排泄調節薬（α-グルコシダーゼ阻害薬、SGLT2阻害薬）。
(1) インスリン及びインスリンアナログ製剤
ヒトインスリン製剤とインスリンアナログ製剤があり、作用発現時間、最大作用時間、作用持続時間によって分類される。製剤の規格は100単位/mLに統一されている。
剤型はバイアル製剤、プレフィルド／キット製剤、カートリッジ製剤がある。
a.超速効型製剤（ヒューマログ注ミリオペン、ノボラピッド注イノレット、など）：
b.速効型製剤（ヒューマログR注ミリオペン、ノボリンR注フレックスペン）：
c.混合型製剤（ヒューマログミックス25注ミリオペン、ノボラピッド30注フレックスペン、など）
d.中間型製剤（ヒューマログN注ミリオペン、ノボリンN注フレックスペン、など）
e.配合溶解製剤（ライゾテク配合注フレックスタッチ）
f.持効型溶解製剤（レベミル注フレックスペン、ランタス注ソロスター、など）
②インスリン抵抗性改善系薬
・ビグアナイド薬（メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩）：肝臓での糖新生の抑制、体重増加しにくいことから肥満型2型糖尿病の第1選択薬。副作用に乳酸アシドーシスがあり、腎障害の患者や高齢者には推奨されない。メトグルコⓇとグリコランⓇで用法・用量が異なるので注意。
・チアゾリジン薬（ピオグリダゾン塩酸塩）：インスリン抵抗性がある場合に有効性は高いが、単独では低血糖のリスクは少ない。体重が増加しやすく、浮腫の副作用。心不全、肝障害、腎機能障害、妊婦、膀胱癌の患者には禁忌。
③インスリン分泌促進系薬：膵β細胞膜上のSU受容体に結合しインスリン分泌を促進し、服用後短時間で血糖降下作用を発揮する。
・スルフォニル尿素（SU）薬（第1世代；アセトヘキサミド、第2世代；グリベンクラミド、第3世代；グルメピリド、など）：肥満などインスリン抵抗性の強い患者には推奨されない。膵の疲弊を招きやすく、低血糖を起こす可能性がある。インスリン分泌促進系薬同士の併用は不適。
・グリニド薬（ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド）：服用短時間で血糖降下作用を発揮するが、作用時間はSU薬より短い。SU構造を持たないがSU類のごとくインスリン分泌を促進し、即効型インスリン分泌促進薬と称される。食後高血糖の是正に適応。低血糖の可能性があり、肝・腎障害の患者では特に慎重投与。
・DDP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬（シタグリプチリン酸塩水和物、アログリブチン安息香酸塩、ビルダグリプチン、オマリグリブチンなど）：インクレチン関連薬と称され、血糖依存的にインスリン分泌を促進する。作用時間が24時間のものと168時間の製剤（サファテック、マリゼブ）がある。腎機能障害患者では用量を調節する必要がある。SU薬との併用で重篤な低血糖例が報告されているので、SU薬との併用では、SU薬の減量が望ましい。
・GLP-1（glucagon-like peptide-1）アナログ（リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、ヂュラグルチド）：小腸から分泌されるインクレチンホルモンは、血糖依存性のインスリン分泌促進（血糖値が高い場合にのみインスリンを分泌させる特徴がある）、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、食物の胃からの排出遅延、膵β細胞保護作用などを有するが、体内ですぐにDPP-4（Dipeptidyl Peptidase-4）によって分解されるので、作用時間を延長させるためアナログ製剤化したもの。
④糖吸収・排泄調節系薬
・α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）：α-グルコシダーゼ（αGI）の作用を阻害し、糖の吸収を遅らせて食後の高血糖を抑制する。単独での効果は弱く低血糖の可能性が低いが、他の糖尿病薬との併用により高血糖を抑制する。必ず食前に服用する。副作用として、腹部膨満、放屁の増加、下痢などがある。
・SGLT2（sodium glucose transporter2）阻害薬（イプラグリフロジンL-プロリン、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、カナグリフロジン、など）：近位尿細管でのブドウ糖の再吸収を抑制して、尿糖の排泄を促進し、血糖低下作用を示す。浸透圧利尿作用が働き、頻尿、多尿が見られることがあるので、水分補給に注意を要する。尿糖は陽性となるので尿路感染症に注意する。腎機能低下患者では効果が減弱する。低血糖の可能性は低いが、ケトアシドーシス症例が報告されている。体重低下が期待される。妊娠時使用不可。
⑤配合薬（チアゾリジン薬＋ビグアナイド薬、SU薬＋チアゾリジン薬、チアゾリジン薬＋DPP-4薬、グリニド薬＋αGI薬、メトフォルミン薬＋DPP-4薬）：服用薬剤数が少なくなるなどのメリットがある反面、低血糖により注意が必要になる。第1選択薬にするには不向きで、血糖値の推移に注意を要する。配合薬の調剤では、薬名と配合成分を意識して丁寧な服薬指導が望まれる。
(2) 薬物選択の考え方
①膵を疲弊させやすいかどうか？
②体重を増やしやすいかどうか？
③低血糖を起こしやすいかどうか？
④服用回数が負担にならないか？
⑤頻度の高い副作用なにか？
⑥発がんを促すか、抑制するか？
(3)低血糖と対策
血糖を下げるために糖尿病薬が投与されるが、薬の効果過剰、食事の量やタイミング、運動量などによって血糖が過度に低下した状態を低血糖という。一般的に血糖値が70mg/dL以下になると自律神経の反応による症状（発汗、動悸、手指の震え、など）が出現しこれを警告症状という。さらに血糖値が下がり50㎎/dL以下になると、中枢神経にまで影響し、生あくび、脱力感、眠気、意識障害等の症状が出現する。30㎎/dL以下になると全身けいれんから昏睡に至る。低血糖の症状は個人差があり、血糖値70mg/dL以下になっても代表的な低血糖症状が出ない人もいる（無自覚性低血糖）。

　この場合、本人の気付きがないので低血糖対策が採られないと血糖値が下がり続け、意識障害や昏睡などの重篤な中枢神経系の症状に至ることがある。また、夜間低血糖を起こしている場合も本人が気付くことが少ないので注意を要する。糖尿病薬物治療中の患者は、自身の低血糖症状の出方を理解しておくことが望まれる。
　対策は、警告症状を感じた時に、直ちにブドウ糖（10g程度）あるいはショ糖（20g程度）を飲むことが良い（αGI服用者は必ずブドウ糖）が、手元にブドウ糖がない場合はブドウ糖を含む缶ジュース等が推奨されるが、人工甘味料で味付けしている製品もあるので要注意。グルカゴンは肝臓のグリコーゲンを分解しブドウ糖を放出する作用があるので、グルカゴンの筋肉注射も低血糖対策として有用で、血糖が回復したら食事を摂るようにする。
５．糖尿病の合併症：
(1) 3大症状（網膜症、腎症、神経障害）：細小血管障害を原因とする。
①糖尿病網膜症：初期には網膜毛細血管の微小動脈瘤を，晩期には黄斑浮腫および血管新生を特徴とする。初期には症状や徴候はないが，限局性の霧視，硝子体剥離または網膜剥離，部分的または全体的な視力喪失がやがて生じ，進行速度はきわめて多様である。
②糖尿病腎症：糸球体基底膜の肥厚，メサンギウムの拡大，および糸球体硬化を特徴とする。これらの変化は糸球体性高血圧および進行性のGFR低下を引き起こす。全身性の高血圧が進行を加速させる恐れがある。糖尿病性腎症は通常，ネフローゼ症候群または腎不全が生じるまでは無症候性である。
③糖尿病神経障害：微小血管症由来の神経虚血，高血糖が神経に直接及ぼす影響，および神経機能を障害する細胞内の代謝変化の結果である。複数の病型があり，最も一般的な対称性多発性神経障害では遠位の手足に影響を及ぼす（感覚異常，感覚不全，または触覚，振動覚，固有感覚，もしくは温度覚の無痛性消失を示す）。自律神経障害では、筋力低下，振動覚および位置覚の消失，深部腱反射の消失を特徴とする。足の内在筋の萎縮および下垂足が一般的にみられる。
(2) 免疫機能不全：高血糖が細胞性免疫に直接及ぼす影響に起因する。起立性低血圧，運動耐容能低下，安静時頻脈，嚥下困難，悪心・嘔吐（胃不全麻痺による），便秘，下痢（ダンピング症候群を含む），便失禁，尿閉，尿失禁，勃起不全，逆行性射精，腟潤滑の低下などが生じる場合がある。
６．シックデイ：発熱、嘔吐、下痢、食欲不振などにより、通常の食事が摂れない場合を言い、該当する病気として、風邪や下痢、発熱、腹痛、食欲不振などのほか、外傷や骨折などの病気です。感染症・外傷・歯の病気などの糖尿病以外の病気にかかった時の為に、特別なルールを決めたものをシックデイ・ルールという。シックデイでは、血糖値が上がったり下がったりする不安定な状態に陥る。
　シックデイの4か条：①温かく、安静にする。②早めに主治医と連絡をとる。③食事・水分（1Lが目安）・電解質を摂る。④病状チェックをこまめにする。

〔症例　A-1〕　D.Wさん（54歳女性　会社員）
　40歳後半より肥満の指摘があり、3年前より定期健診にて高血圧と糖代謝異常の判定を受けていたが仕事が忙しいため放置してきた。今回、出張先で強い疲労、口渇を覚え、体重が2カ月前に比べ約3kg減少していたことに気付いた。疲労回復のため総合ビタミン剤を求めて訪問したF薬局で現状を話したところ受診を勧められた。内科クリニックAにて精査の結果、さっそく物治療が開始となり、処方せん（臨床検査値の記載なし）をもらってF薬局に調剤を依頼に訪れたところである。
（処方せん）
１）ベイスン錠0.2mg 　　　　1回1錠（1日3錠）
スターシス錠90mg　　 1回1錠（1日3錠）
　　　　　　1日3回　毎食直前　14日分
２）レニベース錠5mg　　 1回1錠
　　　　　　1日1回　朝食後　14日分
３）リピトール錠10mg　 1回1錠
　　　　　　1日1回　夕食後　14日分

＜設問　A-1＞
Q1：症例の記述及び処方内容から推定する現病歴は？
Q2：調剤の参考にしたい臨床検査値は？
Q3：服薬指導と薬歴への注意事項は？

＜解説　A-1＞
Q1：症例の記述及び処方内容から推定する現病歴は？
A1：症例の記述から、D.Wさんは、肥満、高血圧、糖代謝異常が指摘されており、生活習慣病であると思われる。次に、処方解析としてまず処方薬の情報を整理しましょう。
① ベイスン錠0.2mg：糖尿病治療薬の糖吸収・排泄調節系αGI薬で、用法・用量は適切。
② スターシス錠90mg：糖尿病治療薬のグリニド薬で、用法・用量は適切。
③ レニベース錠5mg：アンジオテンシン変換酵素阻害薬で、本態性高血圧、慢性心不全（軽症～注等症）の適応で用法・用量は適切。D.Wさんの場合は健診で高血圧を指摘されている。
④ リピトール錠10mg：スタチン系薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）で、高コレステロール血症の適応。D.Wさんの脂質の状態は不明だが、肥満傾向があることから適応と考えられる。用法・用量は適切。
これらの処方薬の情報から、処方医はD.Wさんが2型糖尿病、高血圧、脂質異常症と診断し処方されたと推定される。処方内容に疑義はない。
Q2：調剤の参考にしたい臨床検査値は？
A2：処方薬はハイリスク薬で重大な副作用を有している。薬物療法の継続を考慮すると、臨床検査値のモニタリングによって、副作用の早期発見と重症化防止に寄与できる。D.Wさんの場合、生活習慣病の範疇に入るので身長、体重、血圧、食事状況、日常生活様式を服薬指導のための患者資料にしたい。処方薬の重大な副作用の指標になる臨床検査値をまとめると次のようになる。
・ベイスン：本薬の副作用である肝障害、黄疸の指標として、AST、ALT、T-Bilを参考にしたい。
・スターシス：血糖コントロールの状況を示すHbA1cは必須。本薬の副作用である肝障害、黄疸の指標として、AST、ALT、T-Bil。心筋梗塞の指標としてCK、血清K値の上昇にも注意したい。
・レニベース：腎機能により用量調節が必要（Ccr≦30mL／分以下又はScr≧3mg/dLで減量又は投与間隔延長）とあるので、血清Cr、BUNを参考にしたい。
・リピトール：本薬の副作用である横紋筋融解症、肝障害、顆粒球減少などの指標として、CK、AST、ALT、T-Bilに注意したい。
以上を総合して臨床検査値は、HbA1c、AST、ALT、T-Bil、血清Cr、BUN、CKを参考にしたい。
Q3：服薬指導と薬歴への注意事項は？
A3：医師の薬物治療計画は、生活習慣病に対する標準的治療と思われ、処方内容に問題ない。
服薬指導として、日常の生活様式（特に食生活）の確認の上、処方薬の有効性と有害事象（低血糖、起立性めまい、空咳など）の症状について説明する。正しく継続服用することの重要性と副作用発現時や服用忘れに対する注意点も説明する。低血糖対策としてのブドウ糖の所持を勧める。
薬歴の記載例
　#：生活習慣病（推定：2型糖尿病、高血圧、脂質異常症）の治療
S：出張先で強い疲労感、口渇あり、2ヶ月で体重約3kg減少。総合ビタミン剤服用中
O：αGI薬、SU薬、ACE阻害薬、スタチン系薬の処方、肥満、高血圧、糖代謝異常の指摘あり。