Arialysは17日、同社の主力医薬品候補「ART5803」について、抗NMDA受容体脳炎（anti-NMDA receptor encephalitis/ANRE）の疾患メカニズムを効果的にブロックし、霊長類動物モデルの行動障害を迅速に回復させることを示す前臨床データを6月17日にNature Communications誌に発表したことを明らかにした。同社は、 自己免疫性神経精神疾患における革新的な治療薬開発に取り組む創薬ベンチャー企業だ。
この成果をもとに、ART5803の臨床開発を継続し、ファースト・イン・クラスの分子標的治療薬の創成を目指していく。
抗NMDA受容体脳炎は死に至る可能性がある希少疾患で、管理が難しく、時に誤診が起こる神経疾患である。同疾患は、脳内のNMDA受容体に結合して架橋する病原性自己抗体によって引き起こされ、受容体の内在化によりシナプス機能障害を誘発する。
その結果、精神障害や行動異常、認知機能の低下、発作、昏睡、自律神経系機能の低下など、さまざまな神経精神症状が顕れる。この疾患は、小児で発症する割合も高く、病原性自己抗体が神経学的発達障害を引き起こす可能性がり、治療法は未だ承認されていない。現在の治療法は既存の免疫抑制療法であり、効果発現に時間を要し、重篤な副作用が現れる可能性などのアンメットニーズがある。
ART5803は、受容体の機能を阻害したり、内在化を引き起こしたりすることなく、NMDA受容体のGluN1サブユニットに選択的に結合するように設計されたヒト化片腕IgG1抗体である。ART5803は、抗NMDA受容体脳炎の新規マーモセットモデルにおいてNMDA受容体の内在化を強力にブロックする効果を示し、分子レベルと行動レベル双方で病態を改善した。
ART5803の効果は速やかに発現し、モデル動物で良好な忍容性を示した。今回の論文には、ART5803の結合エピトープ、作用機序、および患者への全身投与の実現可能性を支える薬物動態モデリングの検討結果も含まれている。
◆Peter Flynn Arialys社長兼CEO（Ph.D.）のコメント
この研究は、抗NMDA受容体へ結合する病原性抗体が原因となる精神神経疾患に対して、ART5803が治療効果を有する可能性を強く示している。疾患のメカニズムとその重症度が明白であるにも関わらず、抗NMDA受容体脳炎には承認された治療法が未だない。
なお、一部の精神疾患や認知症などの患者さんにおいて抗NMDA受容体自己抗体が確認されたとの報告が増えつつある。
◆論文責任著者の松本光之氏（Arialys最高科学責任者、 Ph.D.）のコメント
研究データから見えてきたのは、ART5803は病原性自己抗体がNMDA受容体に結合するのを直接的に阻害し、迅速に症状を改善するという説得力のあるエビデンスである。
我々の詳細な構造解析および機能解析により、ART5803が正常な受容体機能を維持しつつも、病原性自己抗体によるNMDA受容体の内在化を特異的に阻害することが確認されている。
さらに、抗NMDA受容体自己抗体産生にNMDA受容体と特定の病原体との間に共通する構造が関与している可能性（Molecular
Mimicry）を発見したことは、疾患の発症原因の理解を広げ、将来のART5803の適応拡大につながる可能性がある。
