岐阜大学、藤田医科大学などによる共同研究チームは、肥満マウスを用いた実験によりDPP-4阻害薬による血糖改善および体重増加抑制効果の発現には、内因性GIPシグナルが不可欠であることを明らかにしたと発表した。さらに、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬では、血糖改善・体重増加抑制効果を媒介するシグナルが異なり、前者はGIPシグナル、後者はGLP-1シグナルを主として利用している可能性が示唆された。
同研究は、ダイアベティス（糖尿病）治療のみならず肥満症治療におけるGIPの重要性を示すとともに、インクレチン治療に対する理解をさらに深化させる成果として注目されている。
DPP-4阻害薬は、食事をとったときに腸から分泌される「インクレチン」と呼ばれるホルモンの働きを高め、血糖値を下げる効果のある薬で、ダイアベティス（糖尿病）の治療では繁用されている。
インクレチンには GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide）とGLP-1（Glucagon-like peptide-1）の2種類があるが、これまでは主にGLP-1に注目した研究が行われてきた。そのため、DPP-4阻害薬の効果において、GIPがどのような役割を果たしているのかは十分に分かっていなかった。
今回、岐阜大学、藤田医科大学、関西電力医学研究所、京都大学による共同研究で、高脂肪食によって肥満になったマウスを用いて、DPP-4阻害薬の「血糖値を改善する効果」「体重増加を抑える効果」に対し、GIPがどのように関与しているのかを詳しく調べた。
その結果、GIP受容体を欠損したマウス（GIP受容体欠損マウス）を、高脂肪食によって肥満にした場合、DPP-4阻害薬を使用しても、「インスリン分泌を高めて血糖値を改善する効果」「体重増加を抑える効果」が、完全に失われてしまうことが明らかになった。
この結果から、DPP-4阻害薬が体内のインクレチンを増やして効果を発揮する際、少なくともマウスにおいて、中心的な役割を担っているのはGLP-1ではなくGIPであることが示された。同研究は、これまで十分に注目されてこなかった GIPの重要性を明確に示し、インクレチン治療の考え方を大きく前進させる成果である。これらの研究成果は、2月3日に国際学術誌「Journal of Diabetes Investigation」オンライン版に掲載された。
わが国で、ダイアベティス（糖尿病）の治療薬として広く使用されるDPP-4阻害薬は、食事の際に腸から分泌されるホルモン「インクレチン」の働きを高め、食後早期のインスリン分泌を促進することで血糖値を改善すると報告されている。これまでの研究から、DPP-4阻害薬は高脂肪食によって肥満状態になったマウスにおいて、血糖値を下げるだけでなく、体重増加を抑える効果も持つことが明らかにされている。
一方で、インクレチンには GIP と GLP-1 の2種類があるが、これまでの研究の多くはGLP-1に注目して進められてきたため、もう一つのインクレチンであるGIPが果たす役割は十分に解明されていなかった。
こうした背景を踏まえ、同研究では、遺伝子操作によりGIP受容体を欠損させたマウス（GIP受容体欠損マウス）を用いて、DPP-4阻害薬による代謝改善効果に対するGIPの関与を詳しく検討した。
DPP-4阻害薬を投与した野生型マウスでは、耐糖能の改善と体重増加の抑制が認められた。一方、GIP受容体を欠損したマウスでは、これらの効果が完全に失われることが明らかとなった。
具体的には、高脂肪食を与えた野生型マウスにDPP-4阻害薬であるアナグリプチンを長期間投与したところ、経口糖負荷試験において負荷後早期にインスリン分泌が増加し、血糖値の上昇が抑制された。
さらに、食事量に変化がなかったにもかかわらず、体重増加が有意に抑制された。だが、同様の試験をGIP受容体欠損マウスに行っても、インスリン分泌、血糖値、体重いずれにも改善効果は見られなかった。加えて、アナグリプチン投与によってGLP-1の血中濃度は両群で同程度に上昇していたにもかかわらず、GIPシグナルが失われるとGLP-1単独では血糖改善効果を発揮できないことが示された。
さらに、高脂肪食を与えた両群のマウスに対し、別のDPP-4阻害薬であるリナグリプチンを投与した実験でも同様の結果が得られた。これにより、DPP-4阻害薬全般において、GIPシグナルの喪失により、内因性GLP-1によるGLP-1シグナルの活性化だけでは十分な血糖改善効果が得られない可能性が示唆された。
なお、GIP受容体欠損マウスにGLP-1受容体作動薬であるデュラグルチドを投与した場合には、経口ブドウ糖負荷試験において血糖値の上昇が抑制されることが確認された。従って、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬では、血糖値の上昇抑制に必要なシグナルが異なることが示唆された。
図１．DPP-4阻害薬を長期投与したマウスの耐糖能
高脂肪食を与えて肥満状態とした野生型マウスにおいては、DPP-4阻害薬を長期投与することで、経口糖負荷試験における血糖値の上昇が顕著に抑制された。だが、GIP受容体を欠損した同様の肥満マウスでは、こうした血糖改善効果は認められなかった。
図２．DPP-4阻害薬を長期投与したマウスの体重推移
高脂肪食を与えて肥満状態とした野生型マウスにおいて、DPP-4阻害薬を長期投与することで、体重増加および脂肪蓄積が有意に抑制された。だが、GIP受容体を欠損した同様の肥満マウスでは、このような体重増加や脂肪蓄積の抑制は認められなかった。
図３．DPP-4阻害薬を長期投与したマウスにおける内因性GIP、GLP-1の血中濃度
高脂肪食を与えて肥満状態としたGIP受容体を欠損したマウスにおいて、DPP-4阻害薬を長期投与することで、内因性GIP、GLP-1の血中濃度がともに上昇することが確認された。
同研究により、高脂肪食により肥満状態になったマウスにおいて、DPP-4阻害薬の主たる効果が内因性GIPシグナルに不可欠であることがわかった。今回の研究はマウスでの結果であり、ヒトへの外挿性については注意が必要であるが、ダイアベティス（糖尿病）治療におけるGIPシグナルの重要性を強く示唆するものであり、GIPシグナルに関するさらなる研究を通して、ダイアベティス（糖尿病）や肥満症に対する新規治療の創出が期待される。
