変形性関節症の現状とジョイクルへの期待 内尾祐司氏(島根大学医学部整形外科学教室教授)

 変形性関節症(OA)は、加齢などの要因により関節の軟骨が傷つき炎症を起こすことで痛みが生じる。OAが最も多く発症するのはヒザ関節で、OA疾患の70%を占める。膝OAの患者数は、約2530万人(男性約860万人、女性1670万人)に上り、女性に多く、有病率は年齢とともに明らかに上昇する。
OAは、痛みを愁訴とし、そこからADL(日常生活動作)/QOL(生活の質)の低下を招き、最終的には健康寿命を阻害する。従って、OAによる痛みの抑制が健康長寿の大きなポイントになっている。
そこで、「OAの現状とジョイクルへの期待」を、内尾祐司氏(島根大学医学部整形外科学教室教授)の講演をもとに紹介したい。
(5月26日開催、小野薬品オンラインメディアセミナーより)

OAによる痛みの抑制が健康長寿の大きなポイント

 OAは、関節軟骨をはじめとする関節構成体の退行性疾患である。加齢などを基盤として生じ、関節の機能障害をきたす。関節軟骨の変性・摩耗および骨の増殖性変化やそれに伴う二次性滑膜炎により、疼痛、腫脹、可動域制限、関節変形などを生じる。膝、股関節などの荷重関節、手指関節、脊椎によくみられる。
 OAの症状としては、関節軟骨の変性や摩耗により、疼痛や腫脹、可動域制限、関節変形などが現れる。
 OAが最も多く惹起するのはヒザ関節で、同疾患の70%を占める。膝OAは、関節軟骨の変性や摩耗によって、疼痛や腫脹、可動域制限、関節変形などが現れ、階段の昇り降り、しゃがむ、正座をするなどの動作が困難になるなど、日常生活に大きな支障をもたらす。
 膝には、歩行で90~120kg、ジャンプで180~240kgの荷重が掛かる。関節軟骨の変性や摩耗の進行が進めば、こうした運動の衝撃吸収ができなくなり、激しい痛みを伴ってQOLが大きく低下する。
 変形性膝関節症の有病率は、明らかに年齢とともに高くなる。膝OAの患者数は、約2530万人(男性約860万人、女性1670万人)に上り、女性に多い。
 OAの発症にはさまざまな因子が関与している。特に、加齢はOAの発症に最も影響を与える危険因子であり、関節保護組織の機能低下がOA発症の危険性をさらに高める。
 OA治療では、第1選択が「患者指導(体重コントロールなど)、運動療法など」、第2選択が「薬物療法、装具療法、物理療法」、第3選択が「手術療法」である。
 治療の基本は運動療法で、自宅での運動や感染対策を行った上で身体を動かすことが重要である。手術療法では、骨切り術、人工関節置換術、関節固定術などが施される。
 OAは痛みを愁訴とする。そこから「ADLの低下」→「筋力低下」→「関節拘縮・体力低下」→「うつ状態・破局的思考」→「要介護状態」とADL/QOLの低下を招き、最終的には「廃用症候群」となり健康寿命を阻害する。ちなみに、OAは、要支援・要介護疾患の11%を占める。

コロナ禍では“運動機能の低下”に注意

 こうした中、日本臨床整形外科学会の「コロナ自粛後の身体変化に関するアンケート調査」では、全ての年齢層で運動機能の低下を感じており、ロコモ早期兆候の割合が年齢とともに増加している。
 具体的には、「階段が上りづらくなった」、「早く動けなくなった」、「つまずきやすくなった」などの訴求が年齢とともに増加しており、コロナ禍においては、“運動機能の低下”に注意を要する。

鎮痛の強さや持続性が不十分なためOA治療の患者満足度は半分程度

 一方、小野薬品の変形性関節症治療における患者/医師のニーズ調査では、患者の“痛みに対する治療満足度”は半数に留まっている。
 その理由は、鎮痛の強さや持続性が不十分なためで、仮に、患者と医師の望む持続性が得られれば、「治療とりくみのきっかけ」になり、「患者がやりたいことができる」ようになって、ひいては「治療満足度につながる」
 調査結果では、治療において、「痛みに対する効果」、「持続性」、「即効性」が重視されており、概ね患者と医師で一致している。これらを満たせれば、OA疾患で「廃用症候群」に向かう悪循環を断ち切ることが可能だ。

鎮痛効果と関節機能改善作用を併せ持つジョイクルの有用性に期待

 こうした中、5月19日に、小野薬品から生化学工業の独自の薬剤結合技術を用いてジクロフェナク(抗炎症薬)にヒアルロン酸を共有結合した関節機能改善剤「ジョイクル」(一般名:ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウム)が上市された。同剤の効能・効果は、変形性関節症(膝関節、股関節)で、通常、成人1回1シリンジ(1回30mg)を4週間ごとに関節腔内に投与する。
 ジクロフェナクは、非ステロイド性消炎鎮痛薬の一つで、飲み薬や外用薬、坐薬の種類があり、炎症を鎮めたり痛みを和らげる作用を有する。
 また、ヒアルロン酸は関節内に含まれる成分で、関節の動きをスムーズにする潤滑油様の働きをしており、日本では30年以上前から変形性膝関節症に対してヒアルロン酸注射が行われている。
 ジョイクルは、関節腔内投与により、投与局所でジクロフェナクを一定期間遊離することによる消炎鎮痛作用と、関節内投与ヒアルロン酸ナトリウム製剤(IA-HA)の有する関節機能改善作用を併せ持つ新たなOA治療薬として開発された。

ジクロフェナクとヒアルロン酸の共有結合が長い持続作用を実現

 ジョイクルの大きな特徴の一つに、ジクロフェナクとヒアルロン酸の共有結合が挙げられる。単にジクロフェナクとヒアルロン酸を混合して関節の中に注入するだけでは、すぐにジクロフェナクが吸収されたり、ヒアルロン酸が分解されてしまうことが動物実験で判明している。
 だが、ジクロフェナクとヒアルロン酸を化学的に共有結合することで、徐々にジクロフェナクが放出され、ヒアルロン酸も長い時間関節の中に留まることができ、両剤の相乗効果が期待できる。
 ジョイクルは、関節内投与によって関節腔内から滑膜・軟骨を含む関節組織に移行・滞留し、加水分解によりDFを一定期間遊離する。
 その作用機序は、滑膜細胞では、高分子量ヒアルロン酸ナトリウム(HA)の産生を促進進して病態関節液の正常化を促す。
 軟骨細胞では、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の産生を抑制して軟骨変性を抑制する。
 骨膜組織では、シクロオキシゲナーゼ(COX-2)を阻害してプロスタグランジン(PGE2)の産生を抑制して消炎鎮痛効果を惹起する。
 こうした作用により、炎症や痛みをやわらげるほか、関節液の働きの改善により関節の動きを滑らかにし、関節機能の全般的な症状を改善する。
 また、ジョイクルのジクロフェナック血漿中薬物動態は、内服薬に比べてCmaxが1/500、AUCが1/16と極めて低い濃度であるため、NSAIDsなどの消炎鎮痛剤の長期服用で惹起する胃炎や十二指腸潰瘍、腎機能障害などの副作用リスク軽減の可能性も考えられる。

ヒザOAやその他股関節OAなどのP3試験で有用性・安全性を評価

 ジョイクルの臨床試験は、まず、英国で健康成人を対象とするP1試験が実施された。その後、日本でのヒザOAを対象としたP2、P3試験、膝関節以外のOA患者対象(股、足、肩、肘OA)を対象としたP3試験が行われ、有効性・安全性が検討されている。
 まず、ヒザOA患者440名を対象としたP3試験では、ジョイクル30mgを膝関節注射し、WOMAC A(痛み)スコアについて、初回投与後1~12週間の平均的なベースラインからの変化量を主要評価とし、プラセボ群と比較した。
 さらに、副次項目として初回投与後1~24週までの各時期のベースラインからの変化量や安全性についても評価した。
 その結果、主要評価項目の変化量は、ジョイクル群がプラセボ群に比して有意に改善した。副次評価項目である1~24週目のベースラインからの変化量も、ジョイクル群がプラセボ群に比して1週目で有意に良くなり、4週、8週、12週、16週、20週ともに有意に痛みが改善した。
 副作用(臨床検査値の異常を含む)の発現は、プラセボ群で3.2%(7/220例)、ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウム30mg群で4.1%(9/220例)に認められた。
 同試験で認められたすべての副作用は、プラセボ群では注射部位関節痛が1.4%(3/220例)、関節痛、関節滲出液、関節硬直、注射部位関節不快感、注射部位疼痛が各0.5%(1/220例)であった。
 ジョイクル群では、注射部位関節痛が1.8%(4/220例)、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、四肢不快感、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、肝機能検査異常が各0.5%(1/220例)であった。
 重篤な副作用は、ジョイクル群の2例(アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショックが各1例)に認められた。投与中止に至った副作用は、ジョイクル群の2例(アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック)であった(重篤な副作用を発現した患者と同一)。
 いずれの事象も初回投与後当日に発現し、重症度は中等度であり、薬剤等による治療によりアナフィラキシー反応は発現後8日目、アナフィラキシーショックは発現後6日目で回復と判断された。なお、同試験で、死亡例は認められていない。
 一方、股関節、足、肩、肘関節も含めた166名を対象としたP3試験では、ジョイクル30mgを膝関節注射し、WOMAC Aスコアにおけるベースラインからの変化量について主要評価項目(初回投与後1~12週の平均)や、副次項目(初回投与後1~12週までの各時期の評価)および安全性をプラセボと比較した。
 その結果、主要評価項目のベースラインからの変化量は、ジョイクル群がプラセボ群に比べて有意に改善した。さらに、副次評価項目である各地点の痛みの変化量も有意に低下していた。
 この試験で股関節に認められた副作用は、プラセボ群では注射部位関節痛が2.3%(1/44例)、ジョイクル群では倦怠感が4.3%(2/46例)、振戦、呼吸困難、悪心、筋肉痛、発熱が各2.2%(1/46例)であった。
 同試験において、重篤な副作用、投与中止に至った副作用及び死亡例は、いずれの対象関節においても認められなかった。

52週間の長期P3試験でも安全性・有効性を評価

 観察期間52週間の長期P3試験では、ひざ痛ではベースライン時の対象部位の痛みスコア6が、約1年間で4未満に低下した。股関節でも同様の結果であった。
 また、膝関節のWOMAC A(痛み)スコア、WOMAC B
(こわばり)スコア、WOMAC C(日常行動の困難度)スコア、WOMAC全項目の平均スコアともに、ジョイクル投与後2週と52週で比較するといずれも改善している。
 同試験において、膝関節で認められたすべての副作用は注射部位関節痛が6.3%(8/126例)、頭痛、嘔吐、倦怠感が各0.8%(1/126例)であった。
 股関節で認められたすべての副作用は、動悸が11.1%(1/9例)であった。重篤な副作用及び死亡例は、いずれの対象関節においても認められなかった。投与中止に至った副作用は、股関節の1例(動悸)であった。
 これらの臨床成績から、ジョイクルは、関節腔内への4週間に1回の投与により、変形性関節症(膝関節、股関節)に対して有効性が認められた。重大な副作用は、ショック、アナフィラキシーで、主な副作用(1~5%未満)は、注射部位関節痛であった。

コロナ禍や人生100年時代において時代背景に応えるOA治療の選択を

 今後日本は、超高齢化とともに年少・生産人口が半減する人口減少社会がやって来る。これに伴い、活力ある高齢者の社会参画が必要とされる時代が迫っている。こうした観点からもOAの克服は、わが国の喫近の課題の一つと考えられる。
 政府は、人生100年時代を掲げて、健康なアクティブシニアの積極的な社会参画による活力ある社会を目指している。その日本の未来に我々医療人、特に整形外科医がどのようにコミットしていくかその役割が問われている。
 運動不足になるコロナ禍の中でどのようにOAの治療を行っていくか、患者のニーズにどう応えて行くかも含めて我々医療人は治療の選択をしていかねばならない。
 

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