川崎市産業振興財団 ナノ医療イノベーションセンター（iCONM）と東京都医学総合研究所（TMIMS）は4日、新型コロナウイルス (covid-19) の再来・再燃および新たなコロナウイルス襲来に備えた“アジュバント機能一体型mRNAワクチン”の共同研究を4月1日よりスタートさせたと発表した。今後、マウスでの抗体価を3カ月程度で確認し、臨床試験に移行して1年後の実用化を目指す。
アジュバント機能一体型mRNAワクチンは、iCONMの基盤技術であるナノマシン（高分子ミセル）の内側にコンパクトにmRNAを搭載する技術を確立することで、生体内で不安定なmRNAを安定化させるとともに、非特異的な過度の免疫反応の抑制を実現。さらに、新たに開発した免疫賦活化作用の強い部分2本鎖mRNAを活用したアジュバント一体型mRNAとナノマシンとの相乗効果により、ワクチン効果を飛躍的に向上させたもの。この研究成果に、TMIMSが有するワクチン産生のノウハウを一体化させることで、迅速かつ安価で効率の良い新型コロナウイルスmRNAワクチンの創製を目指す。
共同研究スタートの発表でオンライン会見した小原道法氏（東京都医学総合研究所感染制御プロジェクト・特任研究員）は、「アジュバント機能一体型mRNAワクチンの共同研究は、新型コロナウイルスに対する東京都のワクチン特別研究の中で開始した」と同プロジェクトの位置づけを説明した。
続いて、片岡一則氏（ iCONMセンター長）がアジュバント機能一体型mRNAワクチンの大きな特徴として、「mRNA内包ナノマシンは、細胞内のエンドソームに取り込まれるが、ワクチンとしての役割を発揮するには、このエンドソームから脱出してmRNAを細胞の中に放出し抗原タンパク質を生成する必要がある」と指摘。
その上で、「PH低下に応答してエンドソーム膜を破壊するポリアミノ酸誘導体の作製が、このワクチン開発のキーポイントの一つになっている」と説明した。
さらに、同ポリアミノ酸誘導体は、「カニクイザルを用いた試験で、安全性が確認されている」ことも併せて報告した。
内田智士氏（ナノ医療イノベーションセンター位高ラボ・客員研究員 東京大学大学院工学系研究科）は、自らがデザインした部分2本鎖mRNAの有用性について言及した。
ウイルス由来の抗原蛋白質を細胞表面に発現させるだけで免疫は誘導行されないため、ワクチンとして機能を発揮するには免疫賦活力が不可欠となる。本来、RNAは1本鎖構造であるが、内田氏は「RNAウイルスが、細胞に感染後2本鎖RNA構造を取ることで抗原提示細胞を活性化させ、ウイルスに対する免疫が誘導される」メカニズムに着目。
その一方で、強い免疫賦活化作用を有する全長2本鎖RNAでは「抗原タンパク質の生産効率が数100倍低下し、ワクチンとしては使えない」ため、「免疫賦活力が強く抗原タンパク質の生産率が高い部分2本鎖mRNAを開発するに至った」と話す。
アジュバント一体型mRNA として開発された2本鎖mRNAは、「マウスの動物実験で免疫賦活化が確認」されており、「細胞性免疫の誘導やヒト免疫細胞の賦活化にも成功している」。また、部分2本鎖mRNAは、体の中で数日以内に分解し、もともと体の中にある物質なので「安全性も高い」実際、マウスでの安全性試験でも、肝毒性、腎毒性、心毒性は見られなかった。
最後に、片岡氏は、アジュバント機能一体型mRNAワクチンの特許について、「全てが成立または出願済みで、わが国の技術として研究開発を進めて行くことが問題なくできる」と訴求した。
iCONMでは、文部科学省・科学技術振興機構 (JST)による COI (Center of Innovation) プログラムの川崎拠点COINS として「体内病院」プロジェクトを推進。その一環として、mRNA 医薬搭載型スマートナノマシンの研究開発を行っており、既に変形性関節症や脊髄損傷の治療を目的とした研究でポジティブな結果を得ている。
また、mRNA医薬は、その様々な特長から予防または治療ワクチンとしての応用が期待されており、COINS でも免疫機能の賦活化を促す免疫アジュバントと融合させた「アジュバント機能一体化mRNA ワクチン」をがん治療に応用する研究を行っている。
一方、TMIMS は、天然痘ワクチンの有効成分であるワクシニアウイルスを用いた長期免疫獲得の技術を有しており、この技術を応用して covid-19 に対するワクチン開発を行っている。ヒトに感染するコロナウイルスは、現在７種類知られており、そのうち4種類は一般的な「風邪ウイルス」と呼ばれるものである。
2002年に SARS（重症急性呼吸器症候群）、2012 年に MERS（中東呼吸器症候群）、そして今年 covid-19 が流行し、約10年ごとにコロナウイルスの亜種が発生していることから、今後も新たなコロナウイルスの変異種が発生する可能性は高いと考えられる。
ワクチン技術の⽐較
| 概要 | ⻑所 | 短所 | |
| mRNA ワクチン | 抗原タンパク質を発現するmRNA を投与 | ウイルスを⽤いないので安全 素早く設計可能 抗原提⽰細胞への導⼊が容易 ホスト細胞ゲノムを傷つけない | ⽣体内で不安定 歴史が浅く知⾒が少ない(臨床での認可例はない) |
| pDNA ワクチン | 抗原タンパク質を発現するプラスミドDNA を投与 | ウイルスを⽤いないので安全 素早く設計可能 家畜で実⽤化例あり 経済的に⾮常に安価 | 投与に特殊な機器が必要 ホスト細胞ゲノムを傷つける可能性 臨床での認可例はない |
| ウイルスベクター | 抗原タンパク質の遺伝⼦を組み込んだ他のウイルス(アデノウイルスなど)を投与 | 他の新興感染症で実績あり(エボラウイルスワクチンが欧州で認可) 素早く設計可能 | ⼤量合成が困難 ウイルス使⽤による安全性の懸念 中和抗体による作⽤減弱 |
| 組換えタンパク質 | 抗原タンパク質を投与 | ウイルスを⽤いないので安全 他の感染症で実績あり(インフルエンザワクチンが⽶国で認可) | 抗原設計の最適化が必要 強い免疫賦活化アジュバントが必要 ⼤量合成が困難 |
| 不活化ワクチン | コロナウイルスを化学物質や熱で不活化し投与 | 様々なワクチンに対して実績 ⽣産ラインがある | 製造に多量のウイルスが必要 不活化⽅法の最適化が必要 |
| 弱毒化ワクチン | 遺伝⼦変異により弱毒化し たコロナウイルスを投与 | 様々なワクチンに対して実績 ⽣産ラインがある | 設計、開発に時間を要する 安全性の懸念 |
* Nature 580, 576-577 (2020), Immunity 52, 583-589 (2020), NPJ Vaccines 5, 18 (2020), Vaccines 7, 37 (2019) 等 を 参 照 に 作 成
