DPP-4阻害薬関連の水疱性類天疱瘡病態解明に期待
北海道大学大学の氏家英之教授と岐阜大学大学院医学系研究科の岩田浩明教授の研究グループは、DPP-4阻害薬に関連する水疱性類天疱瘡が、通常の（DPP-4阻害薬が関連しない）水疱性類天疱瘡とは異なる特徴を有し、HLA3-DQB103:01を有する群において、その特徴はより顕著となることを明らかにした。
同研究結果は、DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡と通常の水疱性類天疱瘡は、発症機序や病態が異なる可能性を示しており、今後の病態の解明やより負担の少ない適切な治療選択につながるものと期待される。
水疱性類天疱瘡は高齢者に発症しやすい自己免疫性水疱症の一つである。原因は不明であるが、薬剤との関連も報告されており、近年では2型糖尿病治療薬であるDPP-4阻害薬を服用中の方で水疱性類天疱瘡の発症頻度が高いことが分かっている。だが、DPP-4阻害薬に関連した水疱性類天疱瘡が、通常の水疱性類天疱瘡と異なるかどうかについては、未だ意見が分かれている。
こうした中、同研究グループは、DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡では、紅斑の少ない非炎症型を示す例が多く、血中の自己抗体（抗BP180NC16a抗体）や好酸球数が少ないことを明らかにした。また、標準的な治療法であるステロイド内服を必要とする例が少なく、これらの特徴は、HLA-DQB1*03:01を有する群でより顕著となることを明らかにしました。同研究成果は、22日公開のJournal of the American Academy of Dermatology誌にオンライン掲載された。
水疱性類天疱瘡は最も多い自己免疫性水疱症の一つである。高齢者に好発し、皮膚や粘膜の水疱（水ぶくれ）やびらん、痒みを伴う浮腫性紅斑（膨隆した赤い発疹）の発症が特徴となっている。
高齢化が進むにつれ、患者数は増加傾向にあると考えられている。表皮と真皮の境界部にある基底膜に存在する接着因子の構成タンパクであるBP180やBP230に対する自己抗体が産生されることにより生じるが、なぜ自己抗体ができるかについてはまだ分かっていない。薬剤との関連も報告されており、2型糖尿病治療薬であるDPP-4阻害薬を内服中の人は水疱性類天疱瘡の発症頻度が高いことが判明している。
同研究グループは、以前、日本人において、紅斑の少ない非炎症型を呈するDPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡ではHLA-DQB103:01を有する率が高く、遺伝学的背景がDPP-4阻害薬内服による水疱性類天疱瘡の発症に関与する可能性を示した。だが、DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡と通常の水疱性類天疱瘡が臨床的、病態的に異なるかどうかは未だ意見が分かれている。 そこで、北海道大学病院皮膚科水疱症外来の患者のうち、水疱性類天疱瘡と診断された205名を対象に、水疱性類天疱瘡の診断時にDPP-4阻害薬を服用していた人を「DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡」とし、DPP-4阻害薬を服用していない人と臨床的特徴、検査結果、治療経過について比較検討した。 その結果、DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡では通常の水疱性類天疱瘡と比較し、BPDAI5における膨疹/紅斑が少なく（図1）、血中において、水疱性類天疱瘡の主要な自己抗体とされる抗BP180NC16a抗体（図2）や好酸球数が少ないことが分かった。
一方、非炎症型の水疱性類天疱瘡で陽性率の高い抗全長BP180抗体はDPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡の方が陽性率、抗体価ともに高いことが判明した（図2）。
DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡では、標準的な治療法の一つであるステロイド内服を必要とする例が少なく、ステロイド内服を要する例でも、通常の水疱性類天疱瘡と比較し、より早期に漸減することが可能であった。これらの特徴のうち、好酸球数やステロイド内服を必要とする割合の違いは、HLA-DQB1*03:01を有する群で、より顕著となった。
さらに、通常の水疱性類天疱瘡では、血中の好酸球数が皮膚の水疱/びらんや紅斑の重症度と正の相関関係を示す一方で、DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡では、血中の好酸球数と皮膚の紅斑の重症度のみ正の相関を示し、水疱/びらんとは相関関係を示さなかった（図3左）。また、興味深いことにDPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡でのみ、抗全長BP180抗体とびらん/水疱の重症度が正の相関関係を示した（図3右）。
これらの結果から、DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡は、通常の水疱性類天疱瘡とは異なる特徴を有し、より副作用の少ない治療法での対処が可能な例が多いことが分かった。また、抗P180NC16a抗体以外の抗体が病態に関与し、水疱/びらんの形成に好酸球の寄与が少ない可能性も示唆された。
DPP-4阻害薬が関連する水疱性類天疱瘡は、通常の水疱性類天疱瘡と発症機序や病態が異なる可能性が示唆された。これにより、発症機序が解明される糸口となり、より病態に適した治療選択が可能となることが期待される。
